Este artículo fue publicado en la revista Nature
El mundo había estado atento a cualquier signo de esperanza para contrarrestar la pandemia de COVID-19 cuando los investigadores lanzaron los primeros datos alentadores de un gran ensayo clínico del Remdesivir antiviral el mes pasado. El medicamento, dijeron, redujo el tiempo de recuperación de COVID-19 en unos pocos días, no lo suficiente como para ser calificado como una “cura”, pero lo suficiente como para aliviar la presión sobre los abrumados sistemas de atención médica.
El descubrimiento del potencial de Remdesivir centró la atención en el próximo problema que enfrenta el desarrollo de la terapéutica COVID-19: aumentar los procesos de fabricación complejos para abordar una pandemia global. Es probable que sea uno de los mayores desafíos de fabricación de drogas que el mundo haya enfrentado. Algunas de las terapias que se prueban contra COVID-19 son novedosas y difíciles de producir. Otros, que incluso son compuestos relativamente simples que han estado en uso durante décadas, enfrentan complicaciones como las debilidades de la cadena de suministro a medida que los fabricantes de medicamentos intentan aumentar la producción.
“Un paso importante para limitar la velocidad será la fabricación”, dice Ezekiel Emanuel, un bioético de la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia. “Conseguir hasta cientos de millones de dosis es difícil”.
Espectro de medicamentos
Los investigadores están trabajando intensamente para probar una amplia variedad de posibles tratamientos con COVID-19. Esas terapias abarcan toda la complejidad, desde medicamentos genéricos familiares como el medicamento contra la malaria Hidroxicloroquina, hasta pequeñas moléculas experimentales como Remdesivir, que previamente se probó contra el virus del Ébola. Los científicos también están explorando tratamientos de anticuerpos que reducen la respuesta inmune del cuerpo cuando se vuelve destructiva, lo que ocurre en algunos pacientes con coronavirus gravemente enfermos. Y si el historial de enfermedades infecciosas es una guía, se necesitará una combinación de medicamentos, cada uno con un impacto distinto, aunque relativamente menor, sobre la enfermedad para domar el nuevo coronavirus.
Cada tratamiento enfrentará diferentes desafíos cuando aumente la producción, dice Stephen Chick, quien estudia la gestión de la atención médica en INSEAD en Fontainebleau, Francia. “Si tiene éxito y luego se adopta la tecnología, debe estar preparado para entregarse”, dice Chick. “Y si no lo estás, estás en problemas”.
El fabricante de Remdesivir, Gilead Sciences en Foster City, California, ha estado trabajando durante meses para ampliar la producción del compuesto, incluso antes del último lanzamiento de datos. Después de que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó el uso del medicamento para COVID-19 bajo las reglas de emergencia el 1 de mayo, la compañía anunció que había contactado a los fabricantes de medicamentos de todo el mundo para encontrar formas de impulsar la producción.
Para entonces, Gilead ya había estado racionalizando su proceso de fabricación, reduciendo el tiempo para producir grandes lotes de la droga de 9 a 12 meses a 6 a 8 meses, y buscando fuentes alternativas para los productos químicos raros necesarios para hacerlo. (Gilead dijo que no podía revelar las materias primas que entran en Remdesivir). La compañía ha proyectado que podría producir suficiente Remdesivir para tratar a un millón de personas para fin de año, y potencialmente el doble si encuentra dosis más bajas de la droga son suficientes para reducir el tiempo de recuperación de COVID-19.
Pero también advirtió que la producción de Remdesivir se basa en una síntesis química compleja, con pasos individuales que pueden llevar semanas, y podría verse afectada por la escasez de ingredientes clave. Remdesivir es una molécula similar a los bloques de construcción de nucleótidos que el virus usa para copiar su genoma de ARN. Al imitar esos componentes básicos, Remdesivir bloquea la enzima que el coronavirus usa para replicarse.
Búsqueda de gangas
Gilead enfrenta un desafío particular porque no estaba produciendo grandes cantidades de la droga cuando comenzó la pandemia. Pero incluso para los productos farmacéuticos que ya se producen a granel, como la hidroxicloroquina y la cloroquina, la ampliación presenta un problema importante, dice David Simchi-Levi, investigador de operaciones del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge.
En las últimas dos décadas, los fabricantes en muchas industrias diferentes han estado cambiando a un modelo de fabricación ‘magra’ que reduce la cantidad de materias primas y productos terminados que mantienen en stock. “Esto fue exitoso en términos de reducción de costos”, dice Simchi-Levi. “Pero aumentó la exposición al riesgo”.
Además, las empresas han estado buscando proveedores de materias primas de bajo costo en países como China e India. Cuando ocurre una crisis como una pandemia, esos países pueden reprimir las exportaciones de ingredientes farmacéuticos para garantizar la disponibilidad de su propia gente.
La investigación de Simchi-Levi y sus colegas en la industria automotriz muestra que los eslabones más riesgosos en la cadena de suministro eran proveedores de componentes de bajo costo pero cruciales que cuestan tan solo US $ 0,10. Lo mismo podría ser cierto para las otras industrias, incluidas las farmacéuticas, dice, donde ya existen preocupaciones sobre tener suficientes viales de vidrio (los frascos en los que se conservan los medicamentos líquidos inyectables) para producir y distribuir una vacuna, una vez que esté disponible.
“Si se interrumpe el suministro de estos componentes, se debe detener la línea de producción”, dice Simchi-Levi. “Y muchas empresas no tienen una comprensión lo suficientemente buena de sus propias cadenas de suministro para saber quiénes son los proveedores de sus proveedores”.
Tres etapas
Para los medicamentos de molécula pequeña, como el Remdesivir o la Hidroxicloroquina, la producción abarca en general tres etapas. En la primera produce el ingrediente activo en la droga; el segundo modifica el medicamento para hacerlo estable y fácilmente absorbido por el cuerpo; y el tercero es el empaquetado los medicamentos, por ejemplo, en tabletas o viales. Todo esto tiene lugar bajo la atenta mirada de los reguladores, que inspeccionan periódicamente las instalaciones para garantizar que se mantengan los estándares de calidad y seguridad.
Los reguladores aprueban relativamente pocos sitios para fabricar medicamentos, lo que significa que cuando un sitio falla una inspección, o cuando se necesitan más instalaciones para producir mayores volúmenes de un medicamento en particular, puede ser difícil encontrar un reemplazo. “Eso puede ser bastante significativo”, dice Simchi-Levi. “Hay una gran dependencia de unos pocos sitios para la fabricación”.
La producción puede ser aún más delicada para terapias más complejas, como proteínas o anticuerpos. Los investigadores esperan que los anticuerpos que bloquean ciertos procesos del sistema inmunitario ayuden contra COVID-19, al restringir las respuestas inmunes fuera de control. Genentech en el sur de San Francisco, California, produce uno de estos anticuerpos, llamado Tocilizumab (Actemra), que bloquea la actividad de un regulador del sistema inmunitario llamado IL-6. Tocilizumab ya está aprobado para su uso contra algunas formas de artritis, pero si se descubre que es útil contra COVID-19, la producción debería ampliarse considerablemente.
Los tratamientos con anticuerpos como el Tocilizumab se realizan en células cultivadas, con mayor frecuencia en células de ovario de hámster chino. Los anticuerpos se utilizan cada vez más para tratar una variedad de enfermedades, desde diversas formas de cáncer hasta artritis, y la investigación ha aumentado los rendimientos de producción. Hace unos diez años, un fabricante podría esperar obtener menos de 1 gramo de anticuerpo por litro de cultivo celular; ahora suelen extraer 5 gramos o más del mismo volumen, dice Charles Christy, jefe de soluciones comerciales de la empresa de productos químicos Lonza en Visp, Suiza.
Un cultivo de 2,000 litros podría producir suficiente anticuerpo para alimentar un ensayo clínico temprano, pero los fabricantes de medicamentos pueden escalar hasta 20,000 litros de cultivo cultivado en tanques de acero gigantes para manejar ensayos y comercialización más grandes.
Debido a que los medicamentos de anticuerpos ahora son una parte tan importante de la industria farmacéutica, tiende a haber múltiples proveedores de reactivos clave, dice Christy. Pero siempre puede haber una sorpresa desagradable, dice. “Nosotros y otros estamos buscando arduamente en nuestra cadena de suministro”.
La industria descubrió eso de la manera difícil después del terremoto de 2011 cerca de Fukushima, Japón. Solo unas pocas fábricas en el mundo fabricaron el químico Polietilenglicol un medicamento que puede alargar el tiempo en que algunas terapias de proteínas permanecen estables en la sangre. Todos estaban en Japón.
Todavía no se ha demostrado que Tocilizumab ayude a los pacientes contra COVID-19, pero Genentech dice que ya ha aumentado su suministro en un 50% y está trabajando para aumentar aún más la capacidad.
Demanda masiva
Pero incluso cuando las empresas trabajan de manera proactiva para generar suministro, la demanda seguramente superará los suministros iniciales de cualquier compuesto que sea efectivo contra COVID-19. Eso eleva el espectro de determinar quién será el primero en recibir los tratamientos. Ya han surgido quejas sobre la asignación de Remdesivir: Gilead donó sus existencias de la droga para tratar COVID-19, con aproximadamente el 40%, suficiente para tratar a 78,000 personas, que va a los Estados Unidos. El gobierno de los Estados Unidos ha estado distribuyendo esos viales a los estados, pero algunos hospitales se han quejado de la falta de acceso.
La compañía también anunció esta semana que había firmado acuerdos con cinco fabricantes de medicamentos genéricos. Esos fabricantes pueden producir Remdesivir para su distribución en 127 países que tienen acceso limitado a la atención médica, sin pagar regalías a Gilead. El acuerdo permanecerá hasta que finalice la emergencia de salud mundial, o se encuentre otro tratamiento o vacuna para COVID-19.
Preocupaciones sobre el acceso a medicamentos pandémicos han surgido antes, por ejemplo, durante el brote de H1N1 en 2009, dice Emanuel, cuando los países se apresuraron a almacenar el medicamento contra la influenza Tamiflu. “Fue una oportunidad para todos”, dice. Esos problemas nunca se han abordado por completo porque el brote terminó rápidamente. “La gente sigue adelante y nadie se queda el tiempo suficiente para resolver el problema”, finalizó Ezekiel Emanuel. “Eso no sucederá aquí. Estaremos en este problema por varios años ”.
Ante estos futuros escenarios que plantea el acceso a tratamientos, a finales de abril, los 193 países miembros de la Asamblea General de la Organización de las Naciones Unidas (ONU) adoptaron la resolución 74/247, presentada por el Gobierno de México que busca garantizar el acceso equitativo a medicamentos, vacunas y equipo médico para hacer frente a la Covid-19.La resolución exige garantizar en el futuro inmediato un acceso “justo, transparente, equitativo, eficiente y oportuno” a los medicamentos y vacunas para acabar con la pandemia del coronavirus 2019.
