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Desarrollan prueba capaz de predecir la demencia hasta nueve años antes del diagnóstico

Las pruebas novedosas y no invasivas pueden predecir la aparición de la demencia con 80% de precisión hasta 9 años antes del diagnóstico clínico.

Los resultados sugieren que la resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI) podría usarse para identificar una firma de red neuronal del riesgo de demencia en las primeras etapas del curso patológico de la afección, un avance importante a medida que ahora están disponibles fármacos modificadores de la enfermedad, como los que se dirigen contra el beta-amiloide.

“El cerebro ha estado cambiando durante mucho tiempo antes de que las personas presenten síntomas de demencia, y si somos muy precisos sobre cómo lo hacemos, podemos, en principio, detectar esos cambios, lo que podría ser realmente emocionante”, dijo a Medscape Noticias Médicas el investigador del estudio, Dr. Charles R. Marshall, Ph. D., profesor de neurología clínica en el Centre for Preventive Neurology del Wolfson Institute of Population Health en la Queen Mary University of London, en Londres, Reino Unido.

“Esto podría convertirse en una plataforma para evaluar el estado de riesgo de las personas en el futuro, y algún día podría marcar la diferencia en términos de poder prevenir la demencia”, añadió.

Los hallazgos se publicaron en versión electrónica el 6 de junio de 2024 en Nature Mental Health.[1]

La resonancia magnética funcional en estado de reposo mide las fluctuaciones en las señales dependientes del nivel de oxígeno en sangre en todo el cerebro, las cuales reflejan la conectividad funcional.

Las regiones del cerebro comúnmente implicadas en la conectividad funcional alterada en la enfermedad de Alzheimer se encuentran al interior de la red predeterminada. Este es el grupo de regiones “que se conectan entre sí y se comunican entre sí cuando alguien simplemente está acostado en un escáner de resonancia magnética sin hacer nada, de ahí que se le llamara red predeterminada”, explicó el Dr. Marshall.

La red predeterminada abarca la corteza prefrontal medial, la corteza cingulada posterior o precuña y las cortezas parietales inferiores bilaterales, así como regiones cerebrales suplementarias que incluyen los lóbulos temporales mediales y los polos temporales.

Se cree que esta red es selectivamente vulnerable a la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer. “Algo en esa red comienza a alterarse en las primeras etapas de la enfermedad”, aseveró el Dr. Marshall.

Si bien esto se sabe desde hace algún tiempo, “lo que no hemos podido hacer antes es construir un modelo lo suficientemente preciso de cómo está conectada la red para poder decir si los participantes individuales iban a desarrollar demencia o no”, agregó.

El equipo de investigadores utilizó datos del Biobanco del Reino Unido, una base de datos biomédica a gran escala y un recurso de investigación que contiene información genética y de salud de aproximadamente medio millón de participantes voluntarios del Reino Unido.

El análisis constó de 103 personas con demencia (22 con demencia prevalente y 81 posteriormente diagnosticadas con demencia durante una mediana de 3,7 años) y 1.030 participantes sin demencia pareados. A todos los participantes se les realizaron imágenes de resonancia magnética entre 2006 y 2010.

La muestra total tenía una edad promedio de 70,4 años en el momento de la adquisición de los datos de la resonancia magnética. Para cada participante, los investigadores extrajeron datos relevantes de diez regiones de interés predefinidas en el cerebro, que en conjunto definieron su red predeterminada. Esto incluía dos regiones de la línea media y cuatro regiones en cada hemisferio.

Mayor poder predictivo

Las y los investigadores construyeron un modelo utilizando un enfoque relacionado con cómo las regiones del cerebro se comunican entre sí. “El modelo incorpora de una manera muy precisa lo que sabemos acerca de cómo los cambios que se ven en una resonancia magnética funcional se relacionan con los cambios en la activación de las células cerebrales”, explicó el Dr. Marshall.

Luego, el grupo de investigadores utilizó un enfoque de aprendizaje automático para desarrollar un modelo de conectividad efectiva, que describe la influencia causal de una región del cerebro sobre otra. “Entrenamos una herramienta de aprendizaje automático para reconocer cómo se ve un patrón de conectividad similar a la demencia”, continuó el Dr. Marshall.

Las y los investigadores controlaron posibles factores de confusión, incluidos la edad, el sexo, la lateralidad, el movimiento de la cabeza dentro del escáner y la ubicación geográfica de la adquisición de datos.

El modelo pudo determinar la diferencia en los patrones de conectividad cerebral entre quienes desarrollarían demencia y quienes no, con una precisión de 82% hasta nueve años antes de que se hiciera un diagnóstico oficial.

Cuando el equipo de investigadores entrenó un modelo para usar conexiones cerebrales para predecir el tiempo hasta el diagnóstico, el tiempo previsto hasta el diagnóstico y el tiempo real hasta el diagnóstico fueron aproximadamente dos años.

Este enfoque de conectividad eficaz tiene mucho más poder predictivo que las puntuaciones de las pruebas de memoria o las medidas estructurales del cerebro, señaló el Dr. Marshall. “Observamos los volúmenes cerebrales y obtuvieron un rendimiento muy pobre, apenas mejor que lanzar una moneda, y lo mismo con las puntuaciones de las pruebas cognitivas, que fueron apenas mejores que el azar”.

En cuanto a los marcadores de beta amiloide y tau en el cerebro, son “muy útiles para el diagnóstico”, pero solo cuando alguien tiene síntomas, acotó el Dr. Marshall, y añadió que las personas viven durante años con estas proteínas sin desarrollar síntomas de demencia.

“No necesariamente querríamos exponer a alguien que tiene un cerebro lleno de amiloide, pero que no va a tener síntomas durante los próximos 20 años, a un tratamiento, pero si supiéramos que esa persona tiene muchas probabilidades de desarrollar síntomas de demencia en los próximos cinco años, entonces probablemente lo haríamos”, afirmó.

El Dr. Marshall cree que el poder predictivo de todas estas herramientas de diagnóstico podría aumentar si se usaran juntas.

Potencial de detección temprana y tratamiento

Las y los investigadores examinaron una serie de factores de riesgo de demencia modificables, incluida la pérdida de audicióndepresiónhipertensión e inactividad física. Descubrieron que el aislamiento social autonotificado era la única variable que mostraba una asociación significativa con la conectividad efectiva, lo que significa que las personas que están socialmente aisladas tenían más probabilidades de tener un patrón “similar a la demencia” de conectividad efectiva en la red predeterminada. Este hallazgo sugiere que el aislamiento social es una causa, más que una consecuencia, de la demencia.

El estudio también reveló asociaciones entre la conectividad efectiva en la red predeterminada y la puntuación de riesgo poligénico de enfermedad de Alzheimer, derivadas de un metanálisis de múltiples fuentes externas de estudios de asociación del genoma completo.

Una herramienta predictiva que utiliza resonancia magnética funcional en estado de reposo también podría ayudar a seleccionar participantes con alto riesgo de demencia para investigar posibles tratamientos. “Hay buenas razones para pensar que, si pudiéramos comenzar antes con, por ejemplo, tratamientos antiamiloideos, es más probable que sean efectivos”, afirmó el Dr. Marshall.

La nueva prueba podría llegar a tener valor como herramienta de cribado poblacional, algo parecido a la detección del cáncer de colon, añadió. “No enviamos a todo el mundo a hacerse una colonoscopia, se hace una especie de prueba de cribado previa en casa y, si da positivo, entonces te llaman para una colonoscopia”.

El equipo de investigadores analizó la demencia por todas las causas y no solo la enfermedad de Alzheimer, porque los diagnósticos de subtipos de demencia en el Biobanco del Reino Unido “no son nada fiables”, afirmó el Dr. Marshall.

Las limitaciones del estudio incluyeron el hecho de que las y los participantes del Biobanco del Reino Unido son más sanos y menos desfavorecidos socioeconómicamente que la población general y son predominantemente blancos. Otra limitación fue que el etiquetado de casos y controles dependía de la codificación del médico en lugar de criterios de diagnóstico estandarizados.

Felicitaciones y advertencias

En un comunicado del Science Media Center, una organización sin fines de lucro que promueve las voces y puntos de vista de la comunidad científica, el Dr. Sebastian Walsh, fellow doctoral en Medicina de Salud Pública del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención de la University of Cambridge, en Cambridge, Reino Unido, dijo que los resultados son “potencialmente emocionantes” y elogió la forma en que el equipo llevó a cabo el estudio.

Sin embargo, señaló algunas advertencias, incluido el pequeño tamaño de la muestra, con solo unas 100 personas con demencia, y el tiempo relativamente corto entre el escáner cerebral y el diagnóstico (un promedio de 3,7 años).

El Dr. Walsh enfatizó la importancia de replicar los hallazgos “en muestras más grandes con un retraso mucho más prolongado entre la exploración y la aparición de los síntomas cognitivos”.

También observó que la edad promedio de los participantes en el estudio fue de 70 años, mientras que la edad promedio a la que las personas en el Reino Unido desarrollan demencia es entre mediados y finales de los 80 años, “por lo que necesitamos ver estos resultados repetidos para muestras más diversas y mayores”.

Además señaló que las resonancias magnéticas son costosas y que el método utilizado en el estudio necesita “una exploración de alta calidad que requiere que las personas mantengan la cabeza quieta”.

Andrew Doig, Ph. D., profesor de la División de Neurociencia de The University of Manchester, en Manchester, Reino Unido, comentó también que el método de conectividad de resonancia magnética utilizado en el estudio podría formar parte de un enfoque de diagnóstico más amplio.

“La demencia es una afección compleja y es poco probable que alguna vez encontremos una prueba sencilla que pueda diagnosticarla con precisión”, anotó Doig. “Sin embargo, dentro de unos años, hay buenas razones para creer que realizaremos pruebas rutinarias para detectar demencia en personas de mediana edad, utilizando una combinación de métodos, como un análisis de sangre, seguido de estudios de imagen”.

“El método de conectividad de resonancia magnética descrito aquí podría formar parte de esta plataforma de diagnóstico. Entonces tendremos una excelente comprensión de qué personas probablemente se beneficiarán más de la nueva generación de medicamentos contra la demencia”, afirmó.

Los doctores Marshall y Walsh han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. Doig, Ph. D., informó que es fundador, accionista y consultor de PharmaKure Ltd, que está desarrollando nuevos diagnósticos para enfermedades neurodegenerativas utilizando biomarcadores sanguíneos.

Este contenido fue originalmente publicado en la edición en inglés de Medscape.

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By  Alcanzando el Conocimiento

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